ブログ

Aug 07, 2023

SARS の標的となり得る要素

Signal Transduction and Targeted Therapy volume 8、記事番号: 197 (2023) この記事を引用する 1793 アクセス数 2 引用数 8 Altmetric Metrics 詳細 現在進行中のコロナウイルス感染症の世界的なパンデミック

Signal Transduction and Targeted Therapy volume 8、記事番号: 197 (2023) この記事を引用

1793 アクセス

2 引用

8 オルトメトリック

メトリクスの詳細

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) によって引き起こされた、2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) の世界的なパンデミックが進行しており、公衆衛生と世界経済に壊滅的な影響を与えています。 ウイルス抗原の急速な進化により、新しい変異体が継続的に生成されています。 特に注目すべきは、既存の中和抗体 (nAb) のほとんどから免疫を回避できる最近拡大している Omicron 亜変異体です。 これにより、新型コロナウイルス感染症の予防と治療に新たな課題が生じています。 したがって、新たな変異種に対抗するための広域抗ウイルス薬の探索が不可欠です。 SARS-CoV-2受容体結合ドメイン（RBD）内の変異の大量蓄積とは対照的に、S2融合サブユニットは変異体間で高度に保存されたままである。 したがって、S2 ベースの治療法は、新しい SARS-CoV-2 変異体に対して効果的な交差防御を提供する可能性があります。 ここでは、最近開発された広域融合阻害剤（nAb、ペプチド、タンパク質、低分子化合物など）と、SARS-CoV-2 S2 サブユニットの保存された要素を標的とするワクチン候補を要約します。 主な焦点には、ターゲット可能なすべての S2 要素、つまり融合ペプチド、ステムヘリックス、および 7 アミノ酸リピート 1 および 2 (HR1-HR2) バンドルが含まれます。 さらに、交差反応性融合阻害剤の各クラスの特性と作用機序の詳細な概要を提供します。これは、新型コロナウイルスに対する S2 ベースの阻害剤およびワクチンの将来の設計を導き、促進するはずです。

コロナウイルス (CoV) は、コロナウイルス科に分類される、エンベロープをもつプラスセンスの一本鎖 RNA ウイルスです1。コロナウイルスは自然界に広く存在し、ヒト、他の哺乳類、またはさまざまな鳥類に感染し、さまざまな急性および慢性疾患を引き起こす可能性があります。 2,3 コロナウイルスは、アルファコロナウイルス (α-CoV)、ベータコロナウイルス (β-CoV)、ガンマコロナウイルス (γ-CoV)、デルタコロナウイルス (δ-CoV) の 4 つの属で構成される非常に多様なファミリーです。4 毎年流行する 4 つのヒトコロナウイルス (HCoV) ）、すなわち、α-CoV の HCoV-229E と HCoV-NL63、β-CoV の HCoV-OC43 と HCoV-HKU1 はヒトの風土病であり、一般に軽度の上気道疾患を引き起こします。また、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス (SARS-CoV)、中東呼吸器症候群コロナウイルス (MERS-CoV)、および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) を含む 3 つの高病原性 β-CoV も含まれます。9,10、 11 3 つの高病原性 HCoV はいずれもヒトに重篤な肺炎を引き起こす可能性があり、世界中で多数の感染と死亡を引き起こしています。12、13、14 SARS-CoV-2 の驚くほど高い伝播力により、2019 年に世界的なコロナウイルス感染症 (COVID-19) が引き起こされました。このパンデミックは世界経済と公衆衛生に大きな影響を与え、2023年4月19日の時点で7億6,374万140人以上の感染者が確認され、6,908,554人以上が死亡しました（https://covid19.who.int）。

コロナウイルス感染はウイルスの侵入から始まり、これはウイルス粒子の表面にある無傷のトライメトリックスパイク（S）タンパク質に依存します15、16、17、18、19。クラスIウイルス融合糖タンパク質であるSタンパク質は、機能的に次のように分類されます。 S1 サブユニットと S2 サブユニット。それぞれ受容体結合と膜融合を担当します。 具体的には、S1 は受容体結合ドメイン (RBD) に依存してヒト アンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) と相互作用します 16,20。 主要な抗原決定基として、RBD はワクチンおよび融合阻害剤の開発にとって重要な標的です。 現在、ほとんどの治療用中和抗体 (nAb) と有望なワクチン候補は、RBD を標的とするか、RBD を唯一の抗原として使用するように設計されています 21,22,23,24,25。ただし、RBD はあまり保存されておらず、新たに出現した Omicron サブバリアントには、 RBD には複数の変異があり、既存の中和抗体 (nAb) の大部分からの免疫回避が可能です。 その結果、ワクチンの有効性が著しく低下し、SARS-CoV-2.26、27、28、29、30 の予防と治療に新たな課題が生じています。さらに、SARS-CoV-2 と MERS-CoV の同時感染が報告されており、ウイルスが進化するにつれてより頻繁に発生する可能性があります。 32同じ標的細胞を使用し、同一の転写調節配列を使用するため、新型コロナウイルス感染症におけるコロナウイルス同時感染間の遺伝子組換えにより、より感染力と致死性が高い新しいクレードが生じる可能性があります。それらは弱い交差中和活性を示すため、高病原性の新規 HCoV 感染症を予防または治療する能力が制限されます。